Vụ cháy bắt đầu bằng một tiếng nổ[8] vào khoảng 10:31 sáng giờ địa phương[9][10] (01:31 UTC) khi hung thủ bước vào xưởng phim 1 và đốt cháy tòa nhà bằng 40 lít (8,8 gal Anh; 11 gal Mỹ) xăng.[11][12] Thủ phạm đã mua xăng cách tòa nhà 10 km (6,2 dặm), và người ta tin rằng y đi bộ đến tòa nhà với chiếc xe đẩy chứa xăng.[13] Cảnh sát tin rằng xăng được đổ ra tại chỗ đã trộn lẫn với không khí, do đó gây ra vụ nổ vào lúc bắt đầu.[14] Một số báo cáo cho rằng hắn ta đã hét lên "Chết hết đi!" (死ね, shine?) khi hắn thực hiện vụ tấn công. Thủ phạm cũng tạt xăng lên một số người trước khi phóng hoả, khiến họ chạy ra đường trong biển lửa.[11][15][16]

Khi ngọn lửa bùng lên dữ dội ở vị trí lối vào, khiến nhiều nhân viên chủ lực bị mắc kẹt bên trong tòa nhà. Mười chín tử thi được tìm thấy trên tầng ba gần cầu thang, hiển nhiên chỉ ra rằng các nạn nhân đã lên mái nhà để trốn thoát.[17] Ông Nishino Tomoaki, Phó giáo sư tại Viên nghiên cứu ngăn ngừa thảm họa của Đại học Kyōto ước tính rằng các tầng thứ hai và thứ ba gần như bị khói lửa bao phủ trong vòng 30 giây sau vụ nổ.[18] Thủ phạm đã bỏ trốn khỏi hiện trường nhưng bị một nhân viên của Kyōto Animation truy đuổi và nhanh chóng ngã xuống đường, cùng nơi này cảnh sát bắt được hắn ta.[19][20] Nhiều hung khí chưa dùng đến được tìm thấy nằm ở hiện trường.[21]

Vụ cháy được dập tắt lúc 3:19 chiều. giờ địa phương (06:19 UTC).[9] Khi các nỗ lực cứu hộ đã kết thúc, cảnh sát đã xác nhận thi thể và mọi người trong xưởng phim tại thời điểm đó đã được đưa ra ngoài.[22] Vào 10:00 sáng giờ địa phương (13:00 UTC), Cơ quan quản lý thiên tai và hỏa hoạn đã công bố báo cáo rằng ngọn lửa đã thiêu rụi toà nhà hoàn toàn. Tòa nhà không có hệ thống phun nước, cũng không có vòi chữa cháy trong nhà do được phân loại là một tòa nhà văn phòng nhỏ,[23] nhưng không có thiếu sót trong việc tuân thủ an toàn cháy nổ trong lần kiểm tra cuối cùng vào ngày 17 tháng 10 năm 2018.[9] Những báo cáo ban đầu cho biết lối vào xưởng phim yêu cầu thẻ thông hành của nhân viên, nhưng hôm đó cửa mở do có khách đến ghé thăm xưởng phim.[24][25] Tuy nhiên, những thông tin là không chính xác: không hề có hệ thống an ninh tại chỗ còn cửa thì luôn để mở trong giờ làm việc.[26][27]

Theo một cuộc họp báo được tổ chức vào ngày 19 tháng 7 năm 2019, cuộc tấn công đốt phá đã phá hủy phần lớn tài liệu và máy tính trong Xưởng phim 1 của Kyōto Animation.[28][29] một phần nhỏ của khung hình chính do được triển lãm tại Tokushima không bị thiêu rụi mất.[30] Ngày 29 tháng 7, Kyōto Animation đã thông báo rằng họ đã phục hồi thành công các bản vẽ gốc được số hóa từ một máy chủ sống sót sau vụ cháy.[31]

Vụ phóng hỏa này được cho là là một trong những vụ thảm sát kinh hoàng nhất trong lịch sử Nhật Bản kể từ cuối Thế Chiến II[32] và vụ cháy tòa nhà nguy hiểm nhất ở nước này trong vòng 18 năm[33] kể từ vụ cháy toà nhà Myojo 56 năm 2001.[33][34] Một giáo sư chuyên ngành tội phạm tại Đại học Rissho nhận định thảm án là một vụ "khủng bố tự sát", bởi động cơ gây án của hung thủ được cho là tự tử.[35]